Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何损伤大脑，进而引致阿尔茨海默症的？

高密度脂蛋白E（ApoE）是人脑的一种传递服务。它为脑部元获取重要的营养物质，包括多三酸甘油酯，而多三酸甘油酯是脑部元区域内巨噬细胞巨噬细胞膜的分成部分。此外，某些三酸甘油酯被转化为所谓的内源性以次。这些内源性信号水分子调节脑部系统的许多功能性，如无意识，但也控制免疫反应，从而维护神经易受炎症。

ApoE通过一种称作sortilin的巨噬细胞膜特异性开到脑部元。在一个专指内吞作用的全过程中会，sortilin与ApoE紧密结合并通过巨噬细胞巨噬细胞膜内陷将其输送到脑部元在表面上。ApoE和sortilin的交互作用对我们的神经卫生有重大阻碍：如果没有人足够多的多三酸甘油酯开到红色巨噬细胞，它们就亦会开始消耗，变得更易惹来炎症反应。

但并非所有的ApoE都是一样的。生命有三种基因变异：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在输送上皮细胞的功能性上没有人什么不同。与sortilin紧密结合的能力在所有变异中会也是相同的。然而，携带E4变异的人重伤寒老年痴呆症的危险性是E3变异的人的12倍。大约15%的人携带ApoE4。

多年来之前在赫尔姆霍兹协亦会（MDC）的贝克·埃尔布鲁克水分子医学中会心研究工作脑部退行性疾伤寒的拓展，柏林查理雅师范的大学和奥胡斯的大学的教授罗伯雅·史密斯诺（Thomas Willnow）指出：“为什么ApoE4显着增加阿尔茨海默氏症的危险性是阿尔茨海默氏症研究工作的核心疑虑之一？”

ApoE4阻止了sortilin的循环

史密斯诺研究工作所的一项研究工作为ApoE4对神经造成如此险恶的原因获取了一种显然的说是明。这项研究工作近期发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's Max Dementia）周报上。研究工作见到，在E3变异体中会，内吞作用平稳：Sortilin与上皮细胞高密度脂蛋白ApoE3紧密结合。在脑部元内沉积物它的货运后，sortilin返回到巨噬细胞表面与新的ApoE紧密结合。这个全过程每小时重复许多次，从而为脑部元获取足够数量的必需脂肪酸。

然而，当涉及ApoE4时，它就亦会暂时。如果sortilin与ApoE4紧密结合并将其输送到脑部元在表面上，特异性就亦会在巨噬细胞内聚集。它不能返回到巨噬细胞表面，内吞作用全过程慢慢地暂时。终于，被吸收的脂肪酸越来越少，外周巨噬细胞无法维护自己，从而发炎。因此，随着精神状态全过程的开始，它们很更易受到巨噬细胞失踪的阻碍，并终于失踪。因此，重伤寒阿尔茨海默氏症的危险性大幅度增加。

史密斯诺说是明说是，他们用于了一个定制的一只猫模型来实时生命的上皮细胞细胞内，他的一个团队通过推展能造成生命ApoE变体ApoE3或ApoE4的转基因一只猫来实现这一点。然后，他们用于质谱新方法（一种分析原子和水分子的技术）研究工作了一只猫神经的上皮细胞分成。他们见到ApoE3的一只猫神经中会的上皮细胞成分是卫生的，三酸甘油酯和内源性以次含量足够。

即便如此，E4血清的脑巨噬细胞没有人得不到足够的上皮细胞。在全像下，研究工作其他部门注意到ApoE4血清的巨噬细胞膜囊被姆在脑部元内，这些巨噬细胞膜囊通常将sortilin从巨噬细胞在表面上带回巨噬细胞表面，这说是明了高密度脂蛋白e4导致特异性聚集。

一种潜在的阿尔茨海默伤寒疗程新方法

史密斯诺指出，这一见到显然为疗程阿尔茨海默氏症的新策略获取了基本。重伤寒有E4变异的人可以用一种药剂来疗程，这种药剂可以预防ApoE4导致特异性sortilin结块。这种药剂从未在脑部元培训中会顺利完成了测试。

目前，史密斯诺在MDC的研究工作所与挪威奥胡斯的大学的脑部科学研究工作中会心合作，致力于开发这样一种疗程方法。史密斯诺指出：“如果我们最终开发出这样一种药物，抽样ApoE4显然是有意义的。然后我们就可以采取预防措施，预防有遗传危险性的人的红色巨噬细胞受到炎性损伤。但在那之前，我宁愿不知道我有什么ApoE变体。”

原始出处：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease Max dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.